O B A V I J E S T
Javna obrana doktorskog rada studenta doktorskog studija BIOFIZIKA
ANTONIA SABLJIĆA, mag. chem.
pod naslovom
“Sinteza i biološka aktivnost mono- i biskvaternih amonijevih spojeva na okosnici 1-azabiciklo[2.2.2]oktana”
održat će se u ponedjeljak, 8. prosinca 2025., u 14:15 sati na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu u Splitu, u amfiteatru A1-1, pred članovima Stručnog povjerenstva:
- prof. dr. sc. Ivica Blažević, Sveučilište u Splitu, Kemijsko-tehnološki fakultet – predsjednik,
- izv. prof. dr. sc. Ivana Mitar, Sveučilište u Splitu, Prirodoslovno-matematički fakultet – članica,
- izv. prof. dr. sc. Rosana Ribić, Sveučilišta Sjever, Sveučilišni Centar Varaždin – članica,
- izv. prof. dr. sc. Stjepan Orhanović, Sveučilište u Splitu, Prirodoslovno-matematički fakultet – zamjenski član.
Mentorica i komentorica:
izv. prof. dr. sc. Matilda Šprung i prof. dr. sc. Renata Odžak – Sveučilište u Splitu, Prirodoslovno-matematički fakultet.
Pozivaju se svi zainteresirani da prisustvuju obrani doktorskog rada.
Naslov: Sinteza i biološka aktivnost mono- i biskvaternih amonijevih spojeva na okosnici 1-azabiciklo[2.2.2]oktana
SAŽETAK: U ovoj doktorskoj disertaciji razvijeni su novi mono- i biskvaterni amonijevi spojevi 3-supstituiranog kinuklidina s ciljem pronalaska učinkovitijih antimikrobnih reagensa u kontekstu rastućeg globalnog problema antimikrobne rezistencije. Sustavne strukturne modifikacije, uključujući promjene duljine alkilnog lanca, funkcionalnih skupina i poveznica, omogućile su detaljnu analizu odnosa strukture i aktivnosti. Biološka aktivnost novosintetiziranih spojeva ispitana je određivanjem minimalne inhibitorne koncentracije, kinetike inhibicije bakterijskog rasta, potencijala razvoja bakterijske rezistencije, minimalne inhibitorne koncentracije biofilmova, viabilnosti stanica u vremenu metodom nasijavanja i prebrojavanja tretiranih stanica, te mehanizama djelovanja poput propusnosti membrane prema propidijevom jodidu (PI uptake assay). Dodatno su procijenjena ključna amfifilna i farmakokinetička svojstva, uključujući kritičnu micelarnu koncentraciju (CMC), vrijednosti cLogP-a i propusnost spojeva kroz modelnu lipidnu membranu (PAMPA test). Dobiveni spojevi pokazali su snažnu baktericidnu aktivnost, uključujući inhibiciju formiranja biofilma i destabilizaciju bakterijske membrane, potvrđujući da ciljane strukturne prilagodbe značajno unapređuju antimikrobno djelovanje. Rezultati ovog istraživanja pružaju čvrst temelj za daljnji racionalni dizajn novih analoga poboljšane učinkovitosti, smanjenog potencijala razvoja rezistencije te unaprijeđenog sigurnosnog profila, s mogućom primjenom u terapiji infekcija uzrokovanih rezistentnim patogenima.
Title: Synthesis and biological activity of mono- and bisquaternary ammonium compounds on the backbone of 1-azabicyclo[2.2.2]octane
ABSTRACT: In this thesis, new mono- and bisquaternary ammonium derivatives of 3-substituted quinuclidine were developed with the aim of identifying more effective antimicrobial reagents in the context of the growing global challenge of antimicrobial resistance. Systematic structural modifications, including variations in alkyl chain length, functional groups, and linkers, enabled a detailed analysis of structure–activity relationships. The biological activity of the newly synthesized compounds was evaluated through determination of minimum inhibitory concentrations, bacterial growth inhibition kinetics, potential for development of bacterial resistance, minimum inhibitory concentrations of biofilms, cell viability over time using conventional plating and colony counting, and membrane-targeted mechanisms assessed by propidium iodide (PI) uptake assay. Key amphiphilic and pharmacokinetic properties were also assessed, including critical micelle concentration (CMC), cLogP values, and compound permeability through a model lipid membrane (PAMPA assay). The compounds exhibited strong bactericidal activity, including biofilm inhibition and membrane destabilization, confirming that targeted structural modifications can significantly enhance antimicrobial efficacy. The results of this study provide a solid foundation for the further rational design of new analogues with enhanced efficacy, reduced resistance-development potential, and improved safety profiles, with potential application in the treatment of infections caused by resistant pathogens.
